En su reinado de 13 años, cambió por completo la estructura política y cultural de la zona al conquistar el Imperio Aqueménida y dar inicio a una época de extraordinario intercambio cultural, en la que lo griego se expandió por los ámbitos mediterráneo y próximoriental. Es el llamado Período Helenístico (323–30 a. C.) Tanto es así, que sus hazañas le han convertido en un mito y, en algunos momentos, en casi una figura divina, posiblemente por la profunda religiosidad que manifestó a lo largo de su vida.
Tras consolidar la frontera de los Balcanes y la hegemonía macedonia sobre las ciudades-estado de la antigua Grecia, poniendo fin a la rebelión que se produjo tras la muerte de su padre, Alejandro cruzó el Helesponto hacia Asia Menor (334 a. C.) y comenzó la conquista del Imperio Persa, regido por Darío III. Victorioso en las batallas de Gránico (334), Issos (333), Gaugamela (331) y de la Puerta Persa (330), se hizo con un dominio que se extendía por la Hélade, Egipto, Anatolia, Oriente Próximo y Asia Central hasta los ríos Indo y Oxus. Habiendo avanzado hasta la India, donde derrotó al rey Poro en la batalla del Hidaspes (326), la negativa de sus tropas a continuar hacia Oriente le obligó a retornar a Babilonia, donde falleció sin completar sus planes de conquista de la península arábiga.
Con la llamada "política de fusión", Alejandro promovió la integración de los pueblos sometidos a la dominación macedonia promoviendo su incorporación al ejército y favoreciendo los matrimonios mixtos. Él mismo se casó con dos mujeres persas de noble cuna. El conquistador macedonio falleció en circunstancias oscuras, dejando un imperio sin consolidar. El control sobre diversas regiones era débil en el mejor de los casos, y había partes del norte de Asia Menor que jamás se hallaron bajo dominio macedonio. Al morir sin nombrar claramente un heredero, le sucedió su medio hermano Filipo III Arrideo (323–17), que era deficiente, y su hijo póstumo Alejandro IV (323–9). Meros figurones, el verdadero poder estuvo en manos de sus generales, los llamados diádocos (sucesores), que iniciaron una lucha despiadada por la supremacía que conduciría al reparto del imperio de Alejandro y su fraccionamiento en una serie de reinos, entre los cuales acabarían imponiéndose el Egipto Ptolemaico, el Imperio Seléucida y la Macedonia antagónica.
Alejandro es el mayor de los iconos culturales de la Antigüedad, ensalzado como el más heroico de los grandes conquistadores, un segundo Aquiles, o vilipendiado como un tirano megalómano que destruyó la estabilidad creada por los persas. Su figura y legado ha estado presente en la historia y la cultura tanto de Occidente como de Oriente a lo largo de más de dos milenios, y ha inspirado a los grandes conquistadores de todos los tiempos, desde Julio César hasta Napoleón Bonaparte.
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Alejandro: El hombre y el mito